كيف تنظف الخلايا نفسها؟!

السلام عليكم و رحمة الله تعالى و بركاته

من تصفحي لمجلة العلوم ( مجلة كويتية ) مررت بأحد المواضيع العلمية و التعلمية المهمة جدا و بقراءتي لهذا المقال العلمي حبذت أن أنقله لكم لكي تستمتعوا بقراءته حتى إني لم أجد أي مقدمات أضعها نظرا لشمولية الموضوع فأرجو أن يفيدكم و أن تكون لديكم روح التشويق لكي تواصلوا القراءة دون انقطاع :)

كيف تنظف الخلايا نفسها(*)
تقوم مكانس شفط متناهية الصغر داخل الخلية بإزالة الپروتينات البالية والتالفة والعضيات المعطوبة والكائنات الدقيقة الغازية، وذلك حفاظا على سلامة هذه الخلية وصحتها. وإذا أمكن الإبقاء على هذه العملية، التي تُسمى «البلعمة الذاتية» autophagy، وهي تعمل جيدا، فقد يؤدي ذلك إلى تأخير الشيخوخة نفسها.
-

مفاهيم أساسية:

في داخل سيتوبلازم الخلية الحية هناك عضيات تُسمى «جسيمات البلعمة الذاتية» autophagosomes، تبتلع باستمرار أجزاء من السيتوبلازم مع الأجزاء المحطمة من الخلية، وكذلك البكتيرات والکيروسات الغازية. ويُحمل نتاج الكنس إلى عضيات هاضمة من أجل تكسيرها وتدويرها أو إعادة استخدامها. تُسمى هذه العملية البلعمة الذاتية.ء
يدرس علماء الخلية البلعمة الذاتية وتفاصيلها الكثيرة عن طريق متابعة الإشارات الصادرة عن الپروتينات التي تقود هذه العملية وتتحكم فيها.
يفتح فهم أكبر لعملية البلعمة الذاتية المجال لاختيارات جديدة لعلاج السرطان والأمراض المعدية واضطرابات الجهاز المناعي وذبول الذاكرة، وحتى ربما يوما ما تساعد على إبطاء الشيخوخة.
محررو ساينتفيك أمريكان

بين فينة وأخرى يدرك علماء الأحياء أن ما كان يُعَد في وقت مضى عملية خلوية تافهة وغامضة نسبيا، هو في الحقيقة عملية ذات أهمية مركزية؛ ليس فقط في كونها أبدية ـ موجودة في كل مكان وفي أي وقت، وإنما هذا الوجود جعلها أيضا تؤدي دورا في نطاق أوسع من الحالات الطبيعية والمرضية. وهكذا كان الحال مع اكتشاف دور أكسيد النيتريك في الجهاز الدوراني(1)، الذي قاد صاحبه إلى جائزة نوبل؛ كما قاد أيضا إلى اكتشاف الكثير من الأدوية المفيدة. وحاليا ثمة عملية كانت في السابق غامضة وتُعرف بالبلعمة الذاتية استأثرت فجأة بانتباه علمي غير عادي.

والبلعمة الذاتية (وتعني في الإغريقية الالتهام الذاتي) هي بصورة أساسية عملية بسيطة. فداخل كل خلية، ولكن خارج النواة، يوجد السيتوبلازم، وهو نوع من الهلام العديم الشكل مدعوم بلحمة هيكلية skeletal matrix، تعلق فيه مجموعة كبيرة من الجزيئات الكيميائية الكبيرة المعقدة التركيب وكذلك وحدات متخصصة الوظائف تُسمى العضيات(2). وعمل السيتوبلازم معقد جدا ـ وهو يشبه إلى حد ما بعض الأنظمة الحاسوبية الحالية، إذ يلتصق بصورة دائمة مع مخلفات عملياته الحياتية. والبلعمة الذاتية، هي جزئيا عملية نقل للنفايات تتمكن بها الخلية ـ ذات السيتوبلازم المتخثر ببقايا قديمة من الپروتينات ومخلفات أخرى غير مرغوب فيها ـ من تنظيف نفسها.

وتجديد السيتوبلازم يمكن أن يعطي حياة جديدة لأي خلية، ولكن هذه العملية مهمة بشكل خاص للخلايا العصبية (العصبونات) التي لا تُستبدل. فالعصبون، الذي يجب أن يعيش مادام الكائن الذي يعوله حيا، لا يمتلك عمليا طرقا أخرى لتجديد نفسه والمحافظة على عملياته. وقد انتهى علماء الخلية إلى أن البلعمة الذاتية عمل دفاعي ضد الکيروسات والبكتيرات(3) الضارة. وأي جسم أو كائن غريب يغزو الجهاز المناعي خارج الخلية ويشق طريقه عبر الغشاء الخلوي إلى السيتوبلازم، يصير هدفا محتملا لمنظومة البلعمة الذاتية.

وبالصيغة نفسها، عندما تعمل البلعمة الذاتية ببطء شديد أو بسرعة كبيرة أو تُصاب بخلل ما، فإن التداعيات يُمكن أن تكون وخيمة حقا. ربما تكون منظومات البلعمة الذاتية معطوبة عند الملايين الكثيرة من البشر الذين يعانون مرض كرون Crohn، وهو شكل من مرض التهاب الأمعاء؛ بحيث لا يمكنها أن تحافظ على نمو الفلورا الميكروبية في القناة الهضمية بصورة منضبطة. وانهيار منظومة البلعمة الذاتية في عصبونات الدماغ ارتبط مع مرض ألزهايمر، إضافة إلى ارتباطه بالشيخوخة نفسها. وأيضا فإن منظومة البلعمة الذاتية الجيدة well-oiled يمكن أن تكون ضارة عن طريق تمكين الخلايا السرطانية التي تتعرض لموجة من الإشعاع أو جرعة سامة من العلاج الكيمياوي، من البقاء وإصلاح نفسها، وبذلك تحمي مرض السرطان وتديمه. وفي بعض الأحيان، يُمكن للبلعمة الذاتية أن تتخلص من خلية مريضة من أجل المصلحة الأكبر للكائن، ولكنها قد تتشدد في ذلك فتستهلك هذه الخلية، حتى عندما لا يكون ذلك في مصلحة الكائن.

وفي العقد الماضي، تمكن الباحثون من معرفة تفاصيل كثيرة عن كيفية عمل منظومة البلعمة الذاتية. ومثل هذه التبصرات مهمة، ليس فقط لأنها عززت الفهم الأساسي عن كيفية عمل الخلايا، وإنما لإمكانها أيضا أن تقود إلى تصميم أدوية يُمكن، حسب الحاجة، أن تحث منظومة البلعمة الذاتية على الإثارة أو التهدئة. إن التحكم في سرعة العملية وأيضا في الأهداف النوعية لنشاطاتها قد يكون له منافع علاجية هائلة، حتى إنه قد يساعد على معالجة بعض الانخفاض في وظائف المخ مع التقدم في العمر.

فرقة الإنقاذ تحولت
إلى طاقم تنظيف(**)

استعمل البيولوجيون (علماء الأحياء) مصطلح البلعمة الذاتية لوصف عمليات مترابطة عدة، ولكننا نعني بها نوعا من التنظيف المعروف تقنيا بالبلعمة الذاتية الكبرى macroautophagy، التي دُرست حاليا بدقة أكثر. تبدأ العملية عندما تكون الپروتينات المتنوعة والدهون صفائح من غشاء ذي طبقتين في السيتوبلازم (انظر المؤطر في الصفحتين 68 و 69). تلتف صفائح الغشاء على نفسها لتكون كرية مفتوحة النهاية، وهذه ببساطة تلتهم أجزاء من السيتوبلازم وكل ما هو موجود داخل هذه الأجزاء. هذه الكرية المسماة طليعة البلعمة phagophore تقفل نفسها بإحكام وتتحول إلى حويصلة تُعرف بجسيم البلعمة الذاتية autophagosome. وبشكل عام ينقل جسيم البلعمة الذاتية حمولته إلى جسيم التحلل lysosome، وهو نوع من أمكنة تصنيع النفايات داخل السيتوبلازم. ونموذجيا تلتحم العضيتان لتكونان جسيم التحلل الذاتي autolysosome، بحيث يعطي جسيم البلعمة الذاتية حمولته إلى العصارات الهاضمة لجسيم التحلل. ويعاد تدوير القطع الجزيئية النافعة، التي بقيت بعد عملية الهضم داخل السيتوبلازم.

وعلى وجه العموم، تم تعرف هذه العملية على أنها نشاط خلوي جارٍ، وذلك على الأقل منذ ستينات القرن الماضي، عندما قام وآخرون [من جامعة روكفلر] بدراستها بالميكروسكوب (المجهر) الإلكتروني. ومنذ عشرة أعوام، بدأ أحدنا (كليونسكي) مع آخرين (وبالخصوص ومساعديه في المعهد القومي للبيولوجيا الأساسية في أوكازاكي ـ اليابان) بدراسة جوانب البيولوجيا الجزيئية لعملية البلعمة الذاتية في الخميرة، إذ هي إلى حد بعيد أبسط من دراستها في الحيوانات العليا. تلك الاستراتيجية كشفت الكثير من التفاصيل المحيرة لعملية البلعمة الذاتية؛ لأن كثيرا من الپروتينات التي تسهم في العملية أو تنظمها، هي في الحقيقة مطابقة لنظيراتها في البشر؛ أي إنها لم تتغير إلا قليلا عبر الارتقاء والتطور.

وربما ارتقت البلعمة الذاتية نفسها استجابةً لجوع الخلية أو لدفاع مناعي بدائي أو لكلا الأمرين. ولتقدير الحاجة إلى الاستجابة للجوع، علينا أن نفكر فيما يحدث عندما يُحرم كائن حي كامل من الطعام. لو أن شخصا ما قُيد حصوله على الطعام، لا تقف وظائف البدن فورا ويموت، ولكن يبدأ البدن بتكسير مخزونه الغذائي واستخدامه. ويبدأ التحلل بخلايا الدهن أولا، وتستمر العملية حتى تصل إلى خلايا العضلات نفسها، التي تقوم بتغذية عملية الاستقلاب بالوقود الضروري لاستمرار العمليات الحيوية.

وبالمثل، فعندما تجوع الخلايا، فإنها أيضا تحلل أجزاء من ذاتها للمحافظة على النشاطات الأساسية. وجسيمات البلعمة الذاتية ناشطة باستمرار، سواء كانت الخلية جائعة أو لا، وتلتهم أجزاء من السيتوبلازم، وهكذا بالتكرار يتجدد الكثير من المحتوى السيتوبلازمي. ولكن هناك أنواعا من الضغوط ـ وسنسمي بعضها، كالجوع وغياب عوامل النمو ونقص الأكسجين ـ تعطي الخلية إشارة لتسريع تجميع جسيمات البلعمة الذاتية. ولذلك، عندما تكون المغذيات نادرة، فإن عملية البلعمة الذاتية تتعاظم، وتكسح جسيمات البلعمة الذاتية السيتوبلازم بحثا عن الپروتينات والعضيات (بصرف النظر، على ما يبدو، عن وضعها الوظيفي) التي يمكن هضمها وتحويلها إلى مغذيات وطاقة لتستخدمها الخلية.

وإذا كانت البلعمة الذاتية قد نشأت ولو جزئيا استجابةً للجوع، فإن وظيفتها كربة منزل صارت حيوية للخلية منذ مدة طويلة. وحتى عندما يفيض الغذاء، فإن جسيمات البلعمة الذاتية تساعد على تخليص الخلية من أنواع مختلفة من المقيمين في السيتوبلازم غير المرغوب فيهم. فالپروتينات، مثلا، التي تقوم بجميع أعمال الخلية، تُجمع أحيانا معا بالخطأ ويمكن أن تبلى مع الزمن. ونتيجة لذلك، فإنها قد لا تقوم بوظيفتها، والأسوأ أن تخطئ في أداء وظيفتها. ولو حدث ذلك، وجب عزلها قبل أن تحدث مشكلة. ولهذا تحافظ البلعمة الذاتية المستمرة على تراكيز الپروتينات عند مستويات منخفضة.

وجسيمات البلعمة الذاتية لا تزيل فقط الپروتينات المحطمة، وإنما تبحث أيضا عن العضيات المحطمة والأكبر من الپروتينات عدة مرات، ثم تفصلها وتعزلها. مثلا، الميتوكوندرات(4) (المتقدرات) هي عضيات مسؤولة مبدئيا عن توليد الطاقة داخل الخلية، وبإمكانها أن ترسل إشارات إلى أجزاء أخرى من الخلية للبدء بعملية الانتحار الخلوي apoptosis.

وتحث الخلايا عملية الانتحار لأسباب متنوعة، وجميعها تقريبا للصالح الأكبر للكائن. وعلى سبيل المثال، يولد الجسم باستمرار خلايا أكثر من حاجته، وتلك الزائدة يجب التخلص منها. والخلية المعمرة التي توقفت عن أداء مهمتها بكفاءة، ربما تقتل نفسها لتترك المجال للخلايا الشابة الأكثر قوة وقدرة على العمل. والخلية التي تتحول عن النمو الطبيعي إلى التكاثر السرطاني، يمكن أن تحث أيضا على الانتحار. وبذلك يكون الانتحار الخلوي أحد أهم الموانع الذاتية ضد السرطان. ويعتمد انتحار الخلايا على سلسلة معقدة من الأحداث الخلوية، التي ينسقها ويقودها بصرامة الكثير من إشارات الپروتين. وبناء على ذلك، يُعد الانتحار الخلوي حدثا مبرمجا.

لكن بإمكان ميتوكوندرات معطوبة أن تسبب فوضى عارمة لو أنها حركت عملية الانتحار الخلوي في الوقت الخطأ (انظر المؤطر في الصفحة 70). ومن بين النواتج الثانوية للميتوكوندرات القائمة بوظيفتها، أنواع من الأكسجين التفاعلي (ROS) ـ أيونات الأكسجين وشظايا جزيئية أخرى مبنية على الأكسجين. والعمل بمثل هذه الكيمياويات المتطايرة يدفع عادة الميتوكوندرات لتسريب بعض محتوياتها، متضمنة الپروتينات الباعثة للإشارات التي تحث على بدء الانتحار الخلوي. وبكلمات أخرى، إن أي خلل بسيط في جزء صغير من الخلية قد يؤدي، في غفلة، إلى موت كامل الخلية. والنهاية العارضة لبعض خلايا الجلد ربما لا تمثل أمرا مهما، لكن مثل هذا الفقد لعصبونات الذاكرة في المخ سيقود بالتأكيد إلى مشكلة.

إن البلعمة الذاتية هي ضمان ضد مثل هذا الخطر المدمر، وباستطاعة جسيمات البلعمة الذاتية إزالة الميتوكوندرة المعطوبة وأنواع أخرى من العضيات من السيتوبلازم، والتأكد من تحطمها بوساطة إنزيمات التحلل في جسيمات التحلل الذاتي، قبل أن يكون بإمكانها التسبب بالموت غير المبرمج للخلية أو منع الأسوأ وهو موت الخلايا غير المنظم والمعروف بالتنخر necrosis.

[كيف تعمل]
البلعمة الذاتية خطوة خطوة(***)
إن إزالة المادة الخلوية الداخلية ـ وهي في معظم الأحيان مخلفات ـ وتكسيرها يحدثان في حويصلات تسمى جسيمات البلعمة الذاتية التي تتشكل في السيتوبلازم، تلك المادة التي تشبه الهلام والمحيطة بنواة الخلية. هنا تكسح الميتوكوندرة (المتقدرة) المحطمة، وهي عضية تعبئ كيميائيا الطاقة اللازمة لتشغيل العمليات الاستقلابية، بوساطة جسيم البلعمة الذاتية، وتحمل إلى عضية أخرى تسمى جسيم التحلل الذي يحطم الحمولة. وبمتابعة الپروتينات في الخلية، كشف المؤلفان وزملاؤهما تفاصيل العملية.

التهم جسيم البلعمة الذاتية المحاط بغشاء مزدوج ميتوكوندرة (المنطقة المعتمة داخل جسيم البلعمة الذاتية).

وتستطيع الميتوكوندرة، أيضا، إطلاق الأكسجين( ROS(4 إلى السيتوبلازم، الذي يميل ـ كما يوحي اسمه: «صنف من الأكسجين التفاعلي» ـ إلى التفاعل مع جزيئات أخرى كثيرة. وفي الخلية المعافاة يتم التحكم في مستويات صنف الأكسجين التفاعلي بوساطة الجزيئات المضادة للأكسدة والتي تكسحه وتزيله. ومع ذلك، على حسب رأي [من جامعة الطب وطب الأسنان ـ نيوجرسي]، عندما تتحطم الميتوكوندرة، فبإمكانها إغراق الخلية بصنف الأكسجين التفاعلي أكثر بعشر مرات من الإطلاق العادي، وهذا أكثر بكثير مما يمكن لمنظومات إزالة السموم الخلوية الطبيعية معالجته. إن هروب وإطلاق مثل هذه الكميات الكبيرة من الأكسجين ROS في الخلية يهدد بحدوث السرطان، لأن الأكسجين ROS الذي يصل إلى النواة يسبب تغييرات خبيثة في الجينات . ومرة أخرى قد تتقدم البلعمة الذاتية للإنقاذ وإزالة الميتوكوندرات المعطوبة وظيفيا من الخلية. وتعتقد [من جامعة روتجرز] أن البلعمة الذاتية تخفف أيضا من عطب الجينوم في الخلايا السرطانية، وبذلك تساعد على منع تكوين أورام جديدة.

سيف ذو حدين(****)

حال أن كشف علماء الخلية المسارات الجزيئية المتشابكة للانتحار الخلوي، عرفوا أن الخلايا باستطاعتها أيضا قتل نفسها بوسائل أخرى. وصارت البلعمة الذاتية هي المشتبه فيه الأول. وتعكس التسميات الجارية ذلك التاريخ. فالانتحار الخلوي معروف أيضا بأنه النوع الأول من الموت المبرمج للخلية. ويعزى أحيانا إلى البلعمة الذاتية النوع الثاني من الموت المبرمج للخلية ـ مع أن تلك التسميات ما زالت محل خلاف.

مقاومة الجوع(*****)
تقضم جسيمات البلعمة الذاتية باستمرار أجزاء من السيتوبلازم، لكن ندرة المغذيات ترفع عددها الأساسي، وتلك الزيادة تسرع من معدل المركبات الخلوية التي تشمل الپروتينات السليمة وجزيئات كبيرة أخرى، وهذه تهضمها جسيمات التحلل وتحولها إلى وحدات بناء كيميوحيوية ترسل إلى السيتوبلازم لتكون مغذياتٍ.
وندرة المغذيات أيضا ترسل إشارات إلى الخلية لتخفيض حجم وظيفتها (موضحة هنا تخطيطيا بشكل انقباض). ومن دون هذا الأكل الذاتي، فإن النشاطات الأساسية للخلية لا يمكنها الاستمرار، وقد تموت الخلية.

ويمكن أن تقود البلعمة الذاتية إلى موت الخلية بطريقتين: قد تستمر العملية ببساطة في هضم محتويات السيتوبلازم حتى تموت الخلية، أو قد تحث الخلية على الانتحار. لكن لماذا أن العملية، التي تمنع في معظم الأحيان موت الخلية في توقيت غير مناسب عن طريق الانتحار الخلوي العارض، يمكن لها التسبب أحيانا في موت الخلية ذاتها؟ ربما يكون للمعضلة حل مدهش. ربما تكون البلعمة الذاتية والانتحار الخلوي عمليتين مترابطتين بإحكام ومتوازنتين بدقة. وعلى سبيل المثال، إذا كان عطب العضية شاملا جدا إلى درجة أن البلعمة الذاتية لا يمكنها السيطرة عليه أو التحكم فيه، فيجب أن تموت الخلية لصالح الكائن ككل. ويمكن للخلية الاعتماد على أي من برامج الانتحار: ربما تسمح للبلعمة الذاتية بالاستمرار حتى النهاية أو ترسل إشارة لتحقيق الانتحار الخلوي، محتفظة بالبلعمة الذاتية منظومة احتياطية فيما لو تخلى الانتحار الخلوي عن دوره. وهناك اثنان من أهم مجالات البحث الحالية وأكثرها إثارة للخلاف، هما: كيفية الربط التبادلي ما بين البلعمة الذاتية والانتحار الخلوي، وهل البلعمة الذاتية في ذاتها يجب أن تُعَد سبيلا إلى موت الخلية؟

والبحث على المستوى الجزيئي قد يساعد على معرفة إن كانت البلعمة الذاتية، مبدئيا، هي طريق لحياة الخلية أو يمكنها القيام أيضا بدور «مَلَك الموت». والدراسات الحديثة التي قام بها [من المركز الطبي في جامعة غرب تكساس بمدينة دالاس] و[من المركز القومي الفرنسي للأبحاث العلمية]، قد أوضحت كيف يمكن أن تتباين العمليتان. أحد الپروتينات التي تعطي إشارات لبدء عملية البلعمة الذاتية ويُعرف باسم بكلين Beclin 1، يلتحم مع پروتين آخر هو بيكلين 2 الذي يمنع بدء عملية الانتحار الخلوي. تصنع قرارات الحياة والموت بتشجيع الارتباط بين هذين النوعين من الپروتينات أو منعه. وتم تدعيم اكتشافات <ليکين> عن الارتباط بين البلعمة الذاتية والانتحار الخلوي باكتشاف آخر، وهو أن هناك شوارد (شظايا) پروتين Atg5 الذي يؤدي دورا قائدا في تكوين جسيمات البلعمة الذاتية ويمكن أن يجد طريقه إلى الميتوكوندرة. وعندما يصل إلى هناك، فإنه يقوم بتحويل ما كان مبدئيا استجابة بلعمة ذاتية نقية إلى استجابة انتحار خلوي.

ويبدو أن لكل منفعة عيوبها، والبلعمة ليست استثناء. لقد لاحظنا باكرا أن الخلايا السرطانية بإمكانها في بعض الأحيان أن تثير عملية البلعمة الذاتية كي تصون نفسها. والعلاجات المضادة للسرطان تهدف في معظم الأحيان إلى دفع الخلية الخبيثة للانتحار. ولكن بعض الخلايا السرطانية قد تدافع عن نفسها ضد العلاجات بأن تقفز البلعمة الذاتية لإزالة الميتوكوندرات المعطوبة قبل أن تتمكن من إثارة الانتحار الخلوي. في الحقيقة، يمكن للإشعاع والعلاج الكيمياوي أن يحفزا حقا مستويات من البلعمة الذاتية أعلى من المستوى المعتاد.

[عش أو دعها تَمُت]
اتخاذ القرار النهائي(******)
يمكن أن يكون التصرف الأخير للخلية المعطوبة إثارة موتها هي نفسها من أجل مصلحة الكائن ككل. ويبدأ أحد مسارات الانتحار، المسمى الانتحار الخلوي، عندما تطلق الميتوكوندرة پروتينات إشارية في السيتوبلازم. ويرى بعض الباحثين أن البلعمة الذاتية يمكن أن تعمل على حماية الخلية من عملية الانتحار الخلوي غير الضروري (اللوحة المركزية). وعلى النقيض، ربما تكون البلعمة الذاتية مسارًا ثانيا للانتحار، عندما تقتضي الحاجة موت الخلية، ولكن عند فشل الانتحار الخلوي (اللوحة اليسرى). وأكثر من ذلك، يشترك الانتحار الخلوي مع البلعمة الذاتية في أنواع معينة من الپروتينات الإشارية، ما يشير إلى أن العمليتين تتبادلان معا الإشارات، وربما تُعَدّان في أحسن الأحوال أجزاء من منظومة أكثر شمولية داخل الخلية.
البلعمة الذاتية شبكة أمان: بإمكان الميتوكوندرة المعطوبة أن ترسل إشارات إلى الخلية لتبدأ الانتحار الخلوي. وعلى الرغم من ذلك، فالعطب الخلوي يكون بسيطا جدا. وبإمكان البلعمة أن تمنع الإشارة من أن تسبب انتحار الخلية غير الضروري.

البلعمة مقررةً: في الخلية المعطوبة جدا تستجيب المنظومة ديناميا لإشارات الضغوط لحفز الخلية على الانتحار. وفي النهاية، ربما تهدأ البلعمة الذاتية ممكنة الخلية من البقاء، أو تستمر في التهام الخلية من الداخل، أو تشير إلى انتحار الخلية بوساطة الانتحار الخلوي (غير موضح)، أو إذا فشل الانتحار الخلوي تقوم البلعمة بدور بديل عن الانتحار لمنع الموت غير المنظم للخلية والمعروف بالتنخر (غير موضحة).

هل تسهم عملية البلعمة الذاتية إلى حد بعيد في بقاء الخلية؟ وهل يمكنها أيضا القيام بدور «مَلَك الموت؟».

وبإمكان الخلايا السرطانية أيضا الاستفادة من البلعمة الذاتية لتجنب أن تصير جائعة. وبإمكان مغذيات قليلة أن تصل إلى داخل الورم، ولكن كما ذكرنا سابقا، يمكن لنقص المغذيات أن يحفز البلعمة الذاتية، تلك العملية التي تمد في عمر الخلية السرطانية عن طريق تكسير جزيئاتها الكبيرة واستخدامها طعاما لها. ويمكن قمع البلعمة الذاتية داخل الورم أو أثناء العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيمياوي بحسبانها استراتيجية علاج صريحة مباشرة. ومازالت الأدوية من أجل ذلك الغرض قيد التجارب السريرية. ولكن لسوء الحظ، بإمكان قمع البلعمة الذاتية، على حسب رأي <وايت>، أن يزيد عدد الطفرات الجينية في الخلايا السرطانية، وبذلك تزيد الفرص للانتكاس. وقد يحتاج الأمر إلى بعض الضبط والتعديل للحصول على العلاج الصحيح.

منع تكسير العصبونات(*******)

من المفترض أن دور البلعمة الذاتية هو الحفاظ على السيتوبلازم نظيفا رائقا من الحطام والأجزاء المعطوبة، إلا أنه من المدهش حقا أن تصير تلك العملية ذات أهمية خاصة لسلامة الخلايا الطويلة الأجل، مثل العصبونات. وتؤدي البلعمة الذاتية غير الكفؤة دورا محوريا في الأمراض العصبية الانحلالية، مثل أمراض ألزهايمر وباركنسون وهنتگتون. وهذه الأمراض الثلاثة تسبب تغييرات بطيئة في المخ، لكنها غير رحيمة. ومرض ألزهايمر هو الأكثر شيوعا بينها وهو نوع من الخرف وذبول الذاكرة يصيب حوالي 4.5 مليون مواطن في الولايات المتحدة فقط.

وأحد أكثر التأثيرات تكرارا في الشيخوخة الطبيعية هو تراكم مادة بنية تُسمى ليپوفيوسين lipofuscin، وهي خليط من الدهنيات والپروتينات، في أجسام خلايا المخ. ظاهريا، يمكن ربطها بنقط الجلد الكبدية التي تحدث مع التقدم في العمر. وبناء على رأي [من معهد ناثان .S كلين لأبحاث الطب النفسي Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research]، فإن تراكم مثل هذه المواد هو علامة على أن خلايا المخ المعمرة صارت عاجزة عن إزالة الپروتينات المعيبة التالفة بسرعة كافية تجاري سرعة تكونها. وفي مرضى ألزهايمر تبنى أيضا تدريجيا داخل أطراف أجسام الخلية العصبية أو زوائدها، صبغة مصفرة أو بنية تُسمى السيرويد ceroid. تتورم أطراف الخلية neurites حيث يتجمع السيرويد، ويتكون خارج هذه الأطراف المتورمة صفائح نشوية عجوزة مميزة للمرض.

وحتى الآن لم يحل الباحثون حلا كاملا شفرة المسارات الدقيقة التي تقود بها بقع الشيخوخة senile plaque، أو مادتها الأم، إلى عطب العصبونات أثناء الشيخوخة. ولكن الأبحاث الأخيرة تبين بوضوح أن الإنزيمات التي تساعد على ترسيب هذه البقع في بعض الأنواع الباكرة والمحددة لمرض ألزهايمر، موجودة على أغشية جسيمات البلعمة الذاتية. وحسب رأي <نيكسون>، فإن مثل هذه البقع يمكن أن تنشأ جزئيا من بلعمة ذاتية غير كاملة. ويتبع ذلك فشل العصبونات في هضم مواد كان يجب في الظروف العادية أن تكسح من سيتوبلازمها وتكسر ويعاد استخدامها (انظر المؤطر في هذه الصفحة). ويدعم استنتاج <نيكسون> صور الميكروسكوب الإلكتروني للبقع الشيخوخية في المخ عند مرضى ألزهايمر والتي تبين تجمع أعداد هائلة من جسيمات البلعمة الذاتية غير الناضجة داخل أجزاء العصبونات الأقرب لتلك البقع. ومعرفة كيفية تَجمّع مادة البقع خارج الخلايا العصبية لم يتم بعد تتبعها بدقة حاسمة.

وعلى ضوء هذه النتائج، فإنه يبدو أن أية وسائل لتشجيع البلعمة الذاتية يمكن أن تبطئ أعراض الوهن عند مرضى ألزهايمر. وللأسف، لم يعرف أحد حتى الآن إن كان لتنشيط البلعمة الذاتية عند مرضى ألزهايمر أية فائدة، إذا لم يؤكد العلاج أيضا أن جسيمات البلعمة الذاتية تذوب مع جسيمات التحلل. ولكن هناك أخبار جيدة، وهي أن مثل هذا العلاج ربما يكون فعالا لمرضى هنتگتون. وهناك دواء يُسمي راپاميسين rapamycin أو سيروليموس sirolimus يقمع المناعة، ويستخدم لمنع رفض الأعضاء المنقولة والمزروعة، وبالأخص في زراعة الكلى. ويتحول هذا الدواء لتحفيز البلعمة الذاتية كذلك ـ وحاليا يُختبر الراپاميسين لمعرفة مدى فاعليته في إثارة البلعمة الذاتية لإزالة نوع من تجمع للپروتين يُرى في مرضى هنتگتون.

إزالة الخلل من النظام(********)

[البلعمة الذاتية في مريض ألزهايمر]
متى يتوقف التنظيف(*********)
في عصبون الدماغ الهرم: يمكن أن تفشل جسيمات البلعمة الذاتية في إكمال تطورها مؤدية إلى تراكم پروتينات معطوبة، ومن ثم انتفاخ المحاور neurite أو البروزات من جسم خلية العصبون. تتجمع جسيمات البلعمة الذاتية غير الناضجة عند الموقع نفسه. ويبدو أن الإنزيمات (اللون الأصفر) التي تشكل كسر الپروتينات المسماة بيتا أميلويدamyloid beta، تتركز على جسيمات البلعمة الذاتية غير الناضجة. وتتجمع تلك الكسر على سطح المحاور (اللون البرتقالي). وتميز تجمعات من بيتا أميلويد، تلك المسماة بقع الشيخوخةsenile plaque، العصبونات في دماغ مرضى ألزهايمر. وتنم تلك النتائج عن أن توقف البلعمة الذاتية ربما يسهم في مرض ألزهايمر.

إذا استطاع جسيم البلعمة الذاتية الإمساك بميتوكوندرة متسللة تمثل خطرا يهدد الخلية، ومن ثم تحطيمها، فهل لا يستطيع عمل الشيء نفسه للطفيليات غير المرغوب فيها والتي تغزو داخل الخلية، مثل البكتيرات والبروتوزوا والکيروسات التي تمكنت من اختراق غشاء الخلية؟ في الحقيقة، تم التحقق حديثا من هذه الفرضية بالتجربة. إذا أخذنا معا دراسات أحدنا (ديريتك)، وتقريبا في الوقت نفسه دراسات مجموعتين في اليابان: إحداهما بقيادة [من جامعة أوساكا] والأخرى بقيادة [من جامعة طوكيو]، فإنه يتبين أن البلعمة الذاتية تستطيع إزالة أصناف متنوعة من الميكروبات الممرضة. وقائمة هذه الميكروبات تتضمن بكتيرات مرض السل Mycobacterium tuberculosis المسؤولة عن مليوني وفاة حول العالم سنويا؛ ميكروبات الأمعاء، مثل الشيجيلا shigella والسالمونيلا salmonella؛ المجموعة A من بكتيرات المكورات السبحية streptococci؛ الليستريا Listeria التي توجد في أجبان الحليب الخام؛ فراننسيسلا تولارينسس Francisella tularensis وهو الميكروب الذي تضعه مراكز التحكم في الأمراض والوقاية منها في قائمة عوامل الإرهاب البيولوجي؛ وكذلك طفيليات، مثل توكسوبلازما جوندي Toxoplasma gondii التي تُعد سببا رئيسيا للمرض في البشر المصابين بنقص المناعة المكتسبة (AIDS).

وكما استطاعت الخلايا السرطانية استغلال البلعمة الذاتية لحماية نفسها، فقد طورت بعض الميكروبات وسائل لإفساد العملية. وعلى سبيل المثال، هناك بكتيرات الالتهاب الرئوي Legionella pneumophila التي تسبب مرض Legionnaires. هذه البكتيرات تدخل الخلية بسهولة، لكن إذا ابتلعها جسيم البلعمة الذاتية، فبإمكانها تأخير، أو حتى منع، ذوبان هذا الجسيم مع جسيم التحلل. ولذلك، بدلا من قيام جسيم البلعمة بدوره الحامل لمساعدة الخلية على التخلص من الميكروب الممرض، يصير الجسيم عشا تستنسخ داخله البكتيرات وتتكاثر باستخدام شظايا السيتوبلازم وشوارده مصدرًا للغذاء.

[دفاع الخلية]
طرد الغزاة(**********)
باستطاعة البلعمة الذاتية أن تنصب عدة أنواع من الدفاعات ضد العوامل الممرضة التي تدخل السيتوبلازم. يوضح الرسم كيف يمكن لهذه الدفاعات أن تعمل.

تحلل العامل الممرض

إن الحويصلة التي تتبرعم من غشاء الخلية وفي داخلها ميكروب غازٍ، يمكن أن تبتلع كاملة بوساطة جسيم البلعمة الذاتية وتهضمه إلى كسر غير ضارة بوساطة جسيم التحلل.

استجابة مناعية فطرية

يطلق الکيروس الذي يغزو خط الدفاع الأول لجسيم البلعمة الذاتية حمضه النووي (الرّناRNA مثلا).

لقد تعلمت بعض الميكروبات أن تفسد البلعمة الذاتية لصالحها؛ حتى أن کيروس الإيدز (HIV) قد يعجل العملية في الخلايا المناعية المجاورة مسببا لها الانتحار.

إن وجود مثل هذا التكتيك التطوري الذكي لدليل جيد على أن البلعمة الذاتية قامت وظيفيا، منذ زمن بعيد، بدور المانع الرئيسي لغزو الميكروبات الممرضة الخلايا البشرية وتكاثرها فيها ـ مانع يجب أن تتخطاه مسببات المرض حتى تعيش. ومما لا يثير الدهشة أن کيروس نقص المناعة المكتسبة (HIV) هو مثال جيد آخر للميكروب الممرض الذي بإمكانه توفيق عملية البلعمة الذاتية لأغراضه الخاصة. هناك مجموعتان من الباحثين في فرنسا: إحداهما بقيادة [من مركز دراسات الميكروبات الممرضة والتقنيات الحيوية من أجل الصحة] والأخرى بقيادة [من المعهد القومي للأبحاث الصحية والطبية (INSTRN)]، أوضحتا معا أن الکيروس HIV الذي يصيب خلايا الجهاز المناعي المعروفة بCD4+T، بإمكانه زيادة موت خلايا غير مصابة من النوع نفسه. فعندما يدخل الکيروس HIV خلية ما، فإنه يخلع غلافه الخارجي، وتُحفز الپروتينات التي تكون هذا الغلاف بلعمةً ذاتية زائدة غير منضبطة، ومن ثم انتحار الخلايا التي تحيط بالخلايا المصابة بالکيروس. وهكذا، بتنشيط البلعمة الذاتية في الخلايا البريئة المجاورة، يخفض الکيروس بدرجة أكبر عدد الخلايا المناعية CD4+T المعافاة في البدن. وفي آخر الأمر، ينتج من هذا الفقد الكارثي لخلايا الجهاز المناعي التمكن الكامل لمرض نقص المناعة المكتسبة من الجسم.

التواصل المناعي(***********)

البلعمة الذاتية ليست عملية للتخلص فقط من العوامل الممرضة مباشرة، وإنما تسهم أيضا في الاستجابات المناعية (انظر المؤطر في هذه الصفحة). وعلى سبيل المثال، تساعد جسيمات البلعمة الذاتية على توصيل العوامل الممرضة أو منتجاتها إلى جزيئات في غشاء الخلية تُسمى المستقبلات الشبيهة بالبوابات (بوابات تحصيل رسوم المرور)(TLRs) والتي تعمل بديلا من العوامل المنظمة التي تتحكم فيما يسمى الاستجابة المناعية الفطرية الأصيلة. إن دور جسيمات البلعمة الذاتية في العملية هو التغيير الطبوغرافي الذكي. ويمكن لعامل ممرض في السيتوبلازم أن يتخفى عن المستقبلات الشبيهة بالبوابات، لأن أمكنة الالتحام بالعوامل الممرضة في هذه المستقبلات لا تواجه السيتوبلازم. وتتجه أمكنة الالتحام هذه إما إلى خارج الخلية، وإما إلى داخل الجسيم الداخلي، وإما إلى حجيرة داخل الخلية. ولكن يمكن لجسيمات البلعمة الذاتية حل هذه المشكلة الطبوغرافية بتجريف العوامل الممرضة أو أجزائها من السيتوبلازم وتسليمها لجسيم داخلي يطمر المستقبلات الشبيهة بالبوابات في غشائه. وهناك يقابل العامل الممرض تلك المستقبلات أخيرا. ويعطي المواجه لهذه المستقبلات إشارة إلى الخلية لإنتاج كيمياويات تسمى الإنترفيرون interferon، التي تقمع تناسخ هذا العامل الممرض. وتتولد هذه الاستجابة المناعية الفطرية للتغلب على الإصابة فور بدايتها، لأن الخلية لا تحتاج إلى وقت لبناء استجابة مناعية عالية النوعية ضد العامل الممرض.

ويمكن لجسيمات البلعمة الذاتية المساعدة أيضا على بناء تلك الاستجابة المناعية العالية النوعية والمعروفة بالمناعة التلاؤمية. فمثلا، عندما يغزو کيروس ما السيتوبلازم ويخدع الخلية لتصنع پروتينا کيروسيا، يقوم جسيم بلعمة ذاتية بالتهام بعض هذه الپروتينات الکيروسية ويقودها إلى نوع آخر من الجسيمات الداخلية، وهو النوع الذي تكمن داخله جزيئات پروتين يسمى MHC class - II في غشائه. فور دخول الپروتين الکيروسي إلى ذلك الجسيم الداخلي، فإنه يتكسر جزئيا وتحمل قطعة منه على جزء من الجزيء MHC-II الذي يواجه داخلَ الجسيم الداخلي. (ومثل المستقبلات الشبيهة بالبوابات، لا يقابل الجزيء MHC-II تماما جزيء العامل الممرض إذا لم يجلب جسيم البلعمة الذاتية جزيء العامل الممرض إلى داخل الجسيم الداخلي). وفور التحام الجزيء MHC-II مع شاردة (أو شظية) العامل الممرض وانتقال الجميع إلى سطح الخلية، يبدأ الجهاز المناعي بتجهيز استجابة مناعية موائمة، وهذه استجابة أبطأ لكنها نوعية إلى حد بعيد وأكثر كفاءة مما تستطيع المناعة الفطرية أن تحشده.

حياة طويلة؟(************)

اللافت أن البلعمة الذاتية يمكن أن تؤدي أيضا دورا في تحديد طول حياة الإنسان. ومعظم الناس يُسلِّمون بأن الكثير من الأمراض يتزايد تواترها مع التقدم في العمر، بما في ذلك السرطان وتحلل العصبونات. وقد يكون السبب، ولو جزئيا، في انخفاض كفاءة البلعمة الذاتية. وبناء على رأي [من كلية ألبرت آينشتاين للطب] وحسب التفكير الحالي، فإن المنظومة الخلوية ـ بما فيها البلعمة الذاتية ـ تفقد وظيفتها باطراد مع التقدم في العمر. وعلى وجه الخصوص، فإن المنظومات التي تزيل الپروتينات المعطوبة والتالفة وكذلك العضيات، تبدأ بالعمل بكفاءة أقل. والبناء الناتج من ذلك للمكونات الخلوية المحطمة يؤدي إلى المرض.

تقول <كيورفو>: إذا ألقي اللوم في ذلك على البلعمة الذاتية غير الفعالة، فهذا يمكن أن يساعد على شرح لماذا وُجد أن نقص السعرات الحرارية يزيد متوسط العمر في أنواع كثيرة من حيوانات التجارب. فكلما نقص الطعام الذي تأكله هذه الحيوانات (على شرط حصولها على مدد كاف من المغذيات الحيوية)، عاشت عمرا أطول. وقد ينطبق الحال نفسه على الناس. تذكر أن تقييد استهلاك الطعام ـ الجوع الأولي ـ يسرع عملية البلعمة الذاتية. إذن، تقييد السعرات الحرارية مع التقدم في العمر يمكنه أن يغير من الانحدار الطبيعي لعملية البلعمة الذاتية المرتبط بالتقدم فى العمر، وكذلك تستمر العملية في وظيفتها الحيوية لتنظيف الخلايا مدة أطول. وأكثر من ذلك، تضيف <كيورفو>: إن الأبحاث الحديثة تبين أنه إذا استطعت منع الانحدار الطبيعي للبلعمة الذاتية في حيوانات التجارب، فباستطاعتك في معظم الأحيان تجنب بناء الپروتينات المحطمة بتفاعلات مع مركبات الأكسجين والذي يحدث عادة مع التقدم في العمر.

وما اعتبر ذات مرة أساسيا للحماية ضد الجوع الخلوي، صار يعتبر مركزيا لمجال واسع من العوامل المؤثرة في صحة الإنسان ومرضه. وتوسع البحث في البلعمة الذاتية في اتجاهات جديدة وغير متوقعة، مولدا زيادة أسية في حجم المعرفة العلمية، ولكننا مازلنا في بداية الطريق. إن معرفة كيف يمكن تنشيط عملية البلعمة الذاتية أو تثبيطها حسب الحاجة، تبشر بوعود وآمال عظيمة لعلاج الأمراض، وربما حتى لإبطاء عملية التقدم في العمر الطبيعية. وسواء كان بالإمكان تسخير البلعمة الذاتية لخدمة صحة الإنسان، أقل كثيرا من أن تصير ينبوع الشباب المحير، فالأمر سيعتمد على تحقيق فهم أكمل لآلياتها وما تعتمد عليه من إشارات بيوكيميائية متشابكة.
المؤلفان
Daniel J. Klionsky - Vojo Deretic
كيف تنظف الخلايا نفسها؟! 085

ديريتك (في اليمين) أستاذ ورئيس قسم الوراثة الجزيئية والأحياء الدقيقة في المركز الصحي في جامعة نيو مكسيكو، ويشغل أيضا منصبا مشتركا هناك كونه أستاذا لعلم الخلية ووظائف الأعضاء. لقد تعلم في بلغراد وباريس وشيكاغو. وقد كان شغوفا بالبلعمة الذاتية كونها عملية حيوية أساسية وعاملا مؤثرا في المناعة الطبيعية والتلاؤمية.

كليونسكي (في اليسار) هو أستاذ لكرسي ألكسندر .G روثفن في قسم علوم الحياة بمعهد علوم الحياة في جامعة ميتشغن. وكان زميلا سابقا في مؤسسة جون سيمون جوجنهاين التذكارية John Simon Guggenhein Memorial Foundation، وهو مدرس باحث بارز في المؤسسة القومية للعلوم National Sciences Foundation ورئيس تحرير مجلة البلعمة الذاتية.
مراجع للاستزادة

Cell Suicide in Health and Disease – Richard C.Duke , David M.Ojcius and John Ding – E Yung in Scientific American , Vol 275 , Pages 80-87 ; December 1996 .

Autophagy in Health and Disease : A Double Edged Sword , T. Shintani and D.J. Klionsky in Science , Vol . 306 pages 990-9950 ; November 5-2004.

Autophagy in Immunity and Infec – tion : A Novel Immune Effector Edited by Vojo Deretic . Wiley – VCH , 2006

Potential Therapeutic Applica – Tions of Autophagy . D C. Rubinsz – Tein J.E Gestwicki , L.O. Murphy and D.J. Klionsky in Nature Reviews Drug Discovery , Vol 6, Pages 304-312 April 2007.

(*) HOW CELLS CLEAN HOUSE
(**) Rescue Squad Turned Cleanup Crew
(***) AUTOPHAGY, STEP BY STEP
(****) Double-Edged Sword
(*****) SURVIVING STARVATION
(******) Long Life?
(*******) NEW WEAPONS AGAINST DISEASE
(********) MAKING THE ULTIMATE DECISION
(*********) Preventing Neuron Breakdown
(**********) Getting Bugs Out of the System
(***********) WHEN THE CLEANING STOPS
(************) REPELLING INVADERS
(*************) The Immune Connection
(1) the circulatory system
(2) organelles
(3) جمع بكتيرة.
(4) جمع ميتوكوندرة.
(5) reactive oxygen species
(6) أنتجينات ـ مولدات الضد.

» اكتشاف طريقة تحمي بها الخلايا نفسها من الإصابة بالسرطان
» الأدوية المسكنة للألم قد تدفع الخلايا السرطانية الى تدمير نفسها
» جيسيكا سيمسون نادرا ما تنظف أسنانها
» صور تتحدث عن نفسها .............
» الخلايا الجذعية المشيمية قد تنقذ المصابين بأمراض الرئة